布比卡因脂质体（Exparel®）是用于手术浸润麻醉的布比卡因缓释剂，地塞米松可作为其佐剂。本期介绍《British Journal of Anaesthesia》一项研究，比较了小鼠模型中在神经周围单独使用Exparel®或添加地塞米松后的神经毒性和镇痛效果。

背景

良好的术后镇痛是促进术后恢复的关键因素。鉴于阿片类药物全身应用带来的诸多不良反应，区域阻滞极有可能成为术后镇痛的更优选择。目前有一些尝试延长区域阻滞时间的方案，如神经周围置管。尽管有一定效果，但是导管本身可能带来一些风险，如：感染、增加护理成本等。而且，局麻药的长时间应用会导致神经损伤。 为了延长局麻药作用时间，许多新型局麻药剂型陆续研发问世，如多聚微球、微晶体、脂质体和脂肪球。尽管上述剂型能延长局麻药作用时效，但是尚未得到广泛应用，这可能是由于涉及药物相关毒性（神经毒性，炎症反应，肌肉毒性）的临床研究还有所欠缺。其中的一种剂型——布比卡因脂质体（Exparel®）已开始用于某些局部浸润麻醉的临床研究。2018年FDA也批准将其用于肩部术后的镇痛。但是关于Exparel®的潜在神经毒性作用仍然缺乏组织学研究资料。 地塞米松是一种长效合成糖皮质激素，可作为局麻药的佐剂使用，延长局麻药的作用时间。然而，由于缺乏安全性资料，地塞米松超说明书应用的不确定益处值得更多关注。 本研究在小鼠模型中，神经周围长达4周单独使用布比卡因脂质体或添加地塞米松，观察其神经毒性，并与普通布比卡因注射进行了比较。 作者将98例接受坐骨神经周围注射处理的小鼠分为7组（n=14）：sham（神经周围注射生理盐水），B（神经周围注射布比卡因），BDIP（神经周围注射布比卡因+腹膜内注射地塞米松），BDPN（神经周围注射布比卡因+神经周围注射地塞米松），E（神经周围注射Exparel®），EDIP（神经周围注射Exparel®+腹膜内注射地塞米松和EDPN（神经周围注射Exparel® +神经周围注射地塞米松）。 小鼠行全身麻醉，俯卧位下于左大腿上方作2cm纵行切口，后外侧入路暴露坐骨神经，随后在神经周围注入局麻药混合物，腹腔注射位置为远离中线的右下腹。 全麻苏醒后，49只小鼠（每组随机抽取7只）进行行为学测试。由对治疗分组不知情的研究者每隔30min评估运动功能和热痛觉功能，直至运动和热痛觉阻滞完全恢复。 用热灯刺激左后爪足底，以爪缩回潜伏期（PWL）评估热痛反应。重复3次，每次间隔2-3min，最后取平均值。在30min内连续两次PWL <7s，则认为在第一个PWL <7s的时间点热痛阻滞完全恢复。同时每隔30min，用以下评分标准评定运动功能：0，运动功能正常；1，背屈能力正常，蜷趾行走；2，中度背屈，蜷趾行走；3，无背屈能力，蜷趾行走。2-3分认为是运动功能受损。同时每隔30min，对每只老鼠的对侧足爪进行以上评估（对照组）。 术后14或28天，用同样方式暴露坐骨神经并切取1cm的小段进行组织学分析,制备石蜡切片进行HE染色以评估炎症反应和沃勒变性。

图1.坐骨神经的组织学检查显示轻度沃勒变性和轻度炎症反应。 注：神经炎症的特征是神经肿胀和淋巴细胞浸润（箭头），而典型的沃勒氏变性明显表现为球形膨胀（箭头）。 通过判断神经肿胀和淋巴细胞浸润的程度量化炎症程度，对反映神经损伤后异常髓鞘和轴突变性的沃勒变性进行量化，用于评估局麻药混合物的神经毒性。本实验认为p<0.05具有统计学意义。 97只小鼠的组织学分析结果见下表1、表2。 在术后14天，28天进行组织学分析的小鼠数量分别为49只，48只。 表1.第14和第28天的神经炎症

注：sham，神经周围注射生理盐水；B，神经周围注射布比卡因；BDIP，神经周围注射布比卡因+腹膜内注射地塞米松；BDPN，神经周围注射布比卡因+神经周围注射地塞米松；E，神经周围注射Exparel®；EDIP，神经周围注射Exparel®+腹膜内注射地塞米松；EDPN，神经周围注射Exparel® +神经周围注射地塞米松。 第14天，所有组的部分小鼠均出现了轻度的神经炎症，B组全部出现轻度的神经炎症，组间差异有统计学意义（P =0.04）。第28天，Sham、B、BDIP和EDPN组均无炎症反应，E组有5只小鼠有轻度炎症，组间差异有统计学意义（p=0.01）。第14天或28天均未见重度炎症。 表2. 第14和第28天的沃勒变性

第14天和第28天，除假手术组外，所有组的部分小鼠均出现轻度沃勒变性，组间差异均无统计学意义(P = 0.70)。 综上，地塞米松（腹腔内或神经周围注射）可减轻布比卡因引起的中期轻度神经炎症，神经周围注射地塞米松可减轻Exparel®引起的长期轻度神经炎症。 行为测试结果见下图2、图3。

图2.各组运动阻滞持续时间 注：此图为箱式图，最上方和最下方线段代表数值范围，箱图的上下线段分别表示第75和第25百分位数，中间线段代表中位数，方形标记代表平均值。圆形标记为离群值。 不同组间运动阻滞时间不同（p=0.00001）。B组：90 [60-120]min ; BDIP组：120 [90-150]min；BDPN组：120 [120-150]min；E组：120 [90-150]min；EDIP组：180 [150-210]min；EDPN组：180 [150-210]min。组间两两比较详见post-hoc分析。

图3.各组热痛觉阻滞持续时间 不同组间热痛阻滞时间不同（P=0.00002)。B组：240 [210-270]min；BDIP组：300 [240-360]min；BDPN组：360 [270-390]min；E组：360 [270e390]min。组间两两比较详见post-hoc分析。 总之，Exparel®组的运动和热痛阻滞时间明显长于普通布比卡因组，在神经周围注射地塞米松能进一步延长阻滞时间。

讨论

作者研究发现地塞米松（腹腔内或神经周围注射）可减轻布比卡因引起的中期（14天）轻度神经炎症，神经周围注射地塞米松可减轻Exparel®引起的长期（28天）轻度神经炎症。两种途径使用地塞米松均能延长布比卡因诱导的运动和热痛阻滞持续时间以及Exparel®诱导的运动阻滞持续时间，但是仅神经周围注射地塞米松可以延长Exparel®诱导的热痛阻滞持续时间。当然，仍需要更多研究来确定神经周围注射Exparel®的剂量-效应关系。

布比卡因新型缓释剂可以延长镇痛时间，尤其适用于需要保留神经周围置管和相关护理的门诊手术中。有研究表明脂质体布比卡因的安全性与普通布比卡因相当，且不良反应主要由阿片类药物解救或手术本身引起。

地塞米松在局部或静脉内作为佐剂时可延长局麻药的作用，但其作用于神经传导和动作电位传播的具体机制尚未明确。在其他细胞培养模型或动物模型中均证实了地塞米松可降低局麻药神经毒性作用。但在神经周围注射地塞米松延长镇痛时间的最佳剂量有待确定。

本研究证实了布比卡因的神经毒性作用，包括促炎和沃勒变性。尽管这种差异没有统计学意义，但是局麻药的局部神经毒性作用却是众所周知的。这种神经毒性可能归因于细胞内新陈代谢的改变（涉及钙调节，线粒体中的氧化途径以及游离氧自由基的产生），最终导致细胞死亡。

但也有动物研究显示注射Exparel®后的炎症反应与本文结果不一致。本研究中Exparel®组显示的长期炎症反应（28天）可能是脂质体微囊化（布比卡因的载体）或释放的布比卡因与组织长时间接触的结果。

本研究存在一些局限性，首先，腹腔给药后药物代谢受肝脏代谢的影响，其药代动力学特征类似于口服而非静脉给药。其次，由于缺乏有关Exparel®与地塞米松毒性的数据，无法进行样本量计算，因此研究结果可能缺乏说服力。第三，炎症可能是由于手术创伤引起而非佐剂或局麻药。第四，根据Exparel®的代谢特征，Exparel®引起的损伤可能在28天之后消退。第五，局麻药混合物的PH值各不相同，Exparel®参与的组PH相对更小。最后，此研究的临床意义仍有待确定。

总之，在小鼠模型中，与布比卡因相比，在坐骨神经周围注射布比卡因脂质体可以延长运动和热痛阻滞时间。在神经周围添加地塞米松能进一步延长Exparel®的阻滞时间，并减轻Exparel®浸润后的长期炎症反应。

骨麻征途的点评

良好的镇痛是促进患者术后快速康复的重要环节，区域阻滞技术发展如火如荼。为了延长外周神经阻滞后的作用时间，可以在神经周围置管连续给药，或者单次注射局麻药复合佐剂（如：地塞米松、右美托咪定），或者考虑使用新型制剂——脂质体布比卡因Exparel®（全球范围的III期临床试验正在进行）。但是鉴于局麻药的神经毒性作用，特别是长时间作用对神经结构和功能的影响，无论是药物剂型还是使用方法都需高级别研究证据支持。

本研究比较了地塞米松不同给药途径对局麻药引起的神经炎症的影响。发现在小鼠坐骨神经阻滞模型中，地塞米松腹腔内或神经周围注射可减轻布比卡因引起的中期（14天）轻度神经炎症，神经周围注射地塞米松可减轻Exparel®引起的长期（28天）轻度神经炎症；在神经周围注射地塞米松能进一步延长Exparel®的阻滞时间。如果能够排除Exparel®本身组成结构（布比卡因的载体脂质体微囊化）、手术创伤等因素的影响，该结果可以作为地塞米松降低局麻药神经毒性作用的证明，该方法也有利于提高Exparel®使用的安全性。但是作者也明确指出了该研究的6点局限（详见原文），这些都会削弱研究结论的质量。同时我们意识到，Exparel®用于下肢神经阻滞的研究比较匮乏。另外，2020年12 月28日Anesthesiology在线发表了一篇meta分析（DOI: 10.1097 /ALN.000000 0000003651）。共纳入9项临床研究，619例患者。结果显示：与布比卡因相比，脂质布比卡因提供了有统计学意义但缺乏临床意义的术后疼痛评分改善；如果排除企业赞助的临床研究，上述改善也失去了统计学意义。高质量的证据并不支持外周神经阻滞时使用脂质布比卡因取代布比卡因。结合骨麻征途前期推送的文章（链接：未来已来？—布比卡因脂质体与外周神经置管或添加佐剂用于肌间沟臂丛神经阻滞的思考），是否Exparel®开启了局麻药的新篇章？是否可以在现行临床实践中进一步扩大适应证和人群？需要更多深入研究和思考。

编译：戴诗云；点评：何星颖

原文链接：Ferré Fabrice,Krin Alexis,Sanchez Marion et al. Perineural dexamethasone attenuates liposomal bupivacaine-induced delayed neural inflammation in mice in vivo.[J] .Br J Anaesth, 2020, 125: 175-183.

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